Nació el 21 de septiembre de 1452, tercero de siete hijos de una familia noble en Ferrara, sus padres eran personas cultas y mundanas, y gozaban de mucha influencia. Su abuelo paterno era un famoso médico de la corte del Duque de Ferrara, y los padres de Jerónimo deseaban que su hijo llegase a ocupar el lugar de su abuelo. En el colegio fue un alumno que se distinguió por su aplicación.
De muy pequeño tenía costumbre de pasar muchas horas en oración; y a medida que fue creciendo su fervor a la oración y el ayuno fue en aumento, pasaba largas horas; de igual manera las Sagradas Escrituras influyeron para que el dedicase su vida enteramente a Dios.
Es muy probable que tuviera una desilusión con una joven florentina, por la oposición de la familia Strozzi. Además resentido por el mundo, desilusionado de sus propios anhelos, sin encontrar a nadie que le pudiere aconsejar; resolvió abrazar la vida monástica, y en 1474 ingresó en los dominicos en Bolonia.
Después de pasar siete años en Bolonia, Fray Jerónimo fue para el convento de San Marcos, en Florencia. En este lugar vio, con desilusión, que el pueblo florentino era tan depravado como cualquier otro lugar.
Hizo su primera aparición como predicador en 1482 en el priorato de San Marcos, la casa dominica de Florencia. Sus sermones se centraron cada vez más sobre el pecado de la sociedad, y atacó de forma abierta la corrupción y a los partidarios aristocráticos de los Medici.
En 1493 el Papa Alejandro VI, le nombró su primer vicario general, aprobó su propuesta de reformar la orden dominica en Toscana. Entonces sus sermones se hicieron políticos. En uno de sus discursos, señaló con claridad la próxima llegada de los franceses dirigidos por el rey Carlos VIII. Cuando esta predicción se cumplió con la aparición de las fuerzas francesas invasoras en 1494, ayudó a recibir a Carlos en Florencia. Cuando los franceses abandonaron la ciudad, se había creado una república de la que fueron excluidos los Medici, y él se convirtió, aunque sin funciones políticas, en su guía y espíritu animador.
Ni siquiera el papa Alejandro VI se vio libre de sus denuncias. Éstas, junto con la atribución de un don sobrenatural de profecía y su interpretación de las Sagradas Escrituras, disgustaron a Roma; y en 1495 fue acusado de herejía. Al no presentarse en Roma, se le prohibió predicar, y se revocó el expediente mediante el cual la rama florentina de su orden (dominica) obtuvo la independencia. Rechazó los intentos de conciliación del Papa con indignación, y de nuevo se le prohibió predicar, aunque ignoró esta orden.
Mientras tanto, las dificultades comenzaron a intensificarse en su patria. Las medidas de la nueva república resultaron impracticables. El partido de los Medici, llamado de los arrabbiati (en italiano, ‘enfurecido’), comenzó a recuperar terreno, y se formó una conspiración para apoyarles. Se ejecutó a cinco de los conspiradores, lo que sólo sirvió para acelerar la reacción contra Savonarola, ya que más tarde fue acusado de ello. En el punto crítico de la lucha, en 1497, llegó una condena de excomunión de Roma. La declaró nula públicamente y se negó a someterse a ella. Durante la epidemia de peste, a pesar de no poder administrar los santos óleos por estar excomulgado, se dedicó con entusiasmo a atender a los monjes enfermos.
Durante su corta influencia, el predicador fue amenazado; excomulgado y en 1498, fue declarado culpable de herejía y enseñanza sediciosa, y condenado a muerte. El 23 de mayo de 1498, fue ejecutado (ahorcado) y luego su cuerpo fue quemado en la plaza pública.
El Predicador y reformista italiano, cuyo intento entusiasta de eliminar la corrupción terminó en martirio se le recuerda como uno que dejó en los márgenes de las páginas de su Biblia notas escritas mientras meditaba en las Escrituras. Conocía de memoria una gran parte de la Biblia y podía abrir el libro y hallar al instante cualquier texto bíblico. Pasaba noches enteras en oración; dentro de sus libros se encuentran: «La Humildad», «La Oración», «El Amor», etc.
