El padre de Nabucodonosor, Nabopolasar, fue el primer rey del Imperio Neobabilónico o Caldeo (Caldea). Aun antes de ascender al trono, Nabucodonosor se distinguió por su actividad militar. Poco antes de morir su padre, Nabucodonosor marchó a la cabeza de un ejército para enfrentarse con las tropas de Necao, rey de Egipto.
Josías, rey de Judá, fiel a su alianza con Babilonia, se opuso a Necao en Meguido, y murió a consecuencia de las heridas recibidas. Le sucedió su hijo Joacaz. Sin embargo, Necao no aceptó esta sucesión y colocó en su lugar a Joacim, otro hijo de Josías y hermano de Joacaz. A este último lo llevaron cautivo a Egipto (2 R 23.28–35; 2 Cr 35.20–36.4). Mas las victorias de Necao fueron efímeras, pues Nabucodonosor le derrotó en Carquemis (605 a.C.). Joacim y su reino quedaron sujetos al Imperio Babilonio.
Las noticias de la muerte de Nabopolasar obligaron a Nabucodonosor a regresar a Babilonia. Sin embargo, después de algunos años Joacim, alentado por el aparente resurgimiento de la potencia de Egipto, se rebeló contra Nabucodonosor, y este envió sus tropas para que atacasen a Judá. Joacim murió en la campaña y le sucedió su hijo Joaquín. Cuando los babilonios tenían sitiada a Jerusalén, el propio Nabucodonosor vino a dirigir la campaña.
En el año 597 Jerusalén cayó, y Nabucodonosor se apoderó de los tesoros del templo y del palacio. Además, a Babilonia llevaron en calidad de prisioneros al rey Joaquín, sus familiares y algunos personajes del reino. Junto con ellos, Nabucodonosor llevó varios millares de obreros y soldados que desde entonces habrían de servirle. En lugar de Joaquín, Nabucodonosor colocó sobre el trono de Jerusalén a Sedequías, tío de Joaquín (2 R 24.1–17; 2 Cr 36.5–10). Resulta difícil compaginar los detalles de estas dos narraciones, y por ello hemos seguido aquí la primera de ellas. Se han encontrado textos babilónicos en los que se habla del rey Joaquín, que vivía en cautiverio en esa ciudad.
El nuevo rey, Sedequías, a pesar de ser criatura de Nabucodonosor, no tardó en rebelarse en su contra. Fue entonces cuando Nabucodonosor «vino con todo su ejército contra Jerusalén, y la sitió, y levantó torres contra ella alrededor» (2 R 25.1). Tras un período de sitio, el rey y su ejército huyeron de la ciudad, pero los caldeos dieron con ellos, dispersaron al ejército judío y capturaron a Sedequías. A este lo llevaron ante Nabucodonosor. Allí degollaron a sus hijos en presencia suya, y a él le sacaron los ojos, después de lo cual lo llevaron cautivo a Babilonia.
La ciudad de Jerusalén fue destruida. Todos los principales edificios fueron incendiados, y los caldeos echaron abajo las murallas de la ciudad. Dejando solo a los labradores para que trabajaran en la tierra, • Nabuzaradán, capitán de la guardia de Nabucodonosor, llevó cautivos a Babilonia al resto de la población. Junto con este gran número de esclavos, los caldeos llevaron consigo todo cuanto pudieron tomar del templo y los palacios de Jerusalén (2 R 24.18–25.21; 2 Cr 36.11–21). Fue durante esta época, y en torno a estos acontecimientos, que profetizó Jeremías y a causa de ello se le acusó de traición. Debido a estos aciagos acontecimientos de la caída y destrucción de Jerusalén y del cautiverio del pueblo, el año 587 a.C. es de importancia capital para la historia de Israel.
Aparte de las campañas mencionadas, algunos textos babilónicos describen muchas otras que Nabucodonosor dirigió. Entre sus aliados se contaban los • Medos, que en tiempos de • Belsasar contribuirían a poner fin al Imperio Neobabilónico. Además, durante el reinado de Nabucodonosor se erigieron en Babilonia algunas de sus más grandes obras arquitectónicas, construidas en gran parte con materiales y artesanos procedentes de tierras conquistadas, como los judíos. Entre estas obras se destacaban los «jardines colgantes de Babilonia», de los cuales hoy solo quedan algunos rastros difícilmente reconocibles.
Según Daniel 4, Nabucodonosor pasó por un período de locura, tras el que una vez restablecido alabó a Dios como Rey y Señor. Los textos babilónicos y el resto de la literatura veterotestamentaria, nada dicen al respecto.
El período de más de medio siglo durante el que Nabucodonosor reinó en Babilonia fue la época de oro del Imperio Caldeo. En tiempo de su hijo Evil-merodac comenzó la decadencia, que culminaría poco después con la caída de Babilonia mientras • Belsasar celebraba su famoso banquete.
